Polyarthrite rhumatoïde : une nouvelle stratégie efficace chez la souris

Une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies inflammatoires auto-immunes a été identifiée par des chercheurs anglais. Des anticorps monoclonaux qui se comportent comme des agonistes du récepteur CD40 des lymphocytes B permettent de traiter les processus inflammatoires auto-immuns chez deux modèles murins de polyarthrite rhumatoïde. Bien que la méthodologie employée comporte encore trop de risques, cette découverte pourrait être utilisée pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les maladies inflammatoires auto-immunes.

Cette étude est basée sur l'interaction de deux marqueurs lymphocytaires : la protéine de surface CD154, exprimée par les lymphocytes T helper, et le récepteur CD40 des lymphocytes B. L'interaction CD154-CD40 a été largement décrite, elle est essentiellement engagée dans la modulation de la réponse immunitaire.

Il a été montré que le blocage de cette interaction conduisait à une inhibition de la réponse immunitaire, propriété qui a été étudiée dans le cadre des affections auto-immunes ou dans les rejets de greffe.

D'un autre coté, l'activation de CD40 (par des anticorps monoclonaux qui miment CD154, d'où le nom d'agonistes) conduit à une activation de la réponse immunitaire.

Les Drs C. Mauri et L. Mars (Imperial College School of Medicine de Londres) viennent de montrer que l'activation de CD40 par ces mêmes anticorps agonistes permet d'éviter la progression de la polyarthrite rhumatoïde chez deux modèles animaux. Leurs résultats sont publiés dans la revue Nature Medicine du mois de juin.

Cette inhibition relative de la réponse immunitaire semble en contradiction avec des résultats antérieurs qui laissaient suggérer une activation de la réponse inflammatoire.

Les auteurs ont administré les anticorps monoclonaux agonistes de CD40 à deux modèles murins de polyarthrite rhumatoïde. Comme l'ont montré les analyses histologiques et l'examen macroscopique des articulations, ces anticorps ont permis de ralentir la progression et la sévérité de la maladie.

Les chercheurs soulignent que la réponse à ces anticorps est complexe mais elle est caractérisée par une diminution de la production d'interféron gamma, "la marque des lymphocytes T pathogéniques dans les processus d'auto-immunité".

Chez un des modèles utilisés, la maladie était inductible. Les auteurs ont montré que les anticorps restaient inefficaces s'ils étaient injectés avant l'induction de la maladie.

Ce résultat suggère que le moment de l'injection des anticorps est essentielle et explique en partie le paradoxe observé (affaiblissement de la réponse au lieu de l'activation attendue).

Dans un article qui accompagne ces travaux, les Drs Zanelli et R. Toes (Leiden University Medical Center, Pays Bas) rappellent que les effets thérapeutiques de ces anticorps agonistes de CD40 restent à clarifier.

Selon eux, "Ces observations et hypothèses sont applicables à la polyarthrite rhumatoïde humaine". "L'activation réciproque des lymphocytes B et T par l'interaction CD40-CD154 pourrait être essentielle dans la phase d'induction de l'arthrite rhumatoïde humaine, et la manipulation de cette interaction pourrait bénéficier au patient".

Toutefois, ils estiment que les risques associés à l'emploi de ces anticorps sont pour le moment trop élevés pour être acceptables : l'interaction entre ces deux récepteurs doit être mieux évaluée avant d'envisager d'éventuelles applications thérapeutiques.

Source : Nature Medicine; 6(6):673-79, 629-30