Diabète et thérapie génique : vers la production d'insuline par les cellules hépatiques

L'insertion dans des cellules hépatiques d'un gène qui contrôle la production d'insuline permet de corriger l'hyperglycémie chez des souris. Cette nouvelle approche pourrait permettre de remplacer les cellules hépatiques défectueuses.

La transplantation de cellules pancréatiques a été envisagée depuis plusieurs année comme un moyen de rétablir les fonctions pancréatiques nécessaires au contrôle de la glycémie chez les diabétiques. Cependant, les difficultés liées à la compatibilité des tissus du donneur et du receveur n'ont pas encore permis d'aboutir à des résultats convaincants.

Une équipe israélienne du Sheba Medical Center présente dans la revue Nature Medicine une nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 1.

Le Dr S. Ferber et ses collègues viennent de montrer qu'il est possible de modifier le phénotype des hépatocytes afin de déclencher la synthèse d'insuline dans le foie. Pour ce faire, les scientifiques ont introduit un gène particulier (PDX-1) dans des cellules hépatiques.

Le gène PDX-1 code pour une protéine de régulation qui contrôle l'expression du gène de l'insuline et d'autres gènes spécifiques des cellules-bêta du pancréas. Ce gène est indispensable à la différenciation des cellules bêta.

Les chercheurs ont utilisé un adénovirus recombinant pour introduire le gène PDX-1 dans des hépatocytes de souris rendues hyperglycémiques par un traitement à la streptozotocine. L'expression de PDX-1 dans 60 % des hépatocytes a conduit à une très nette augmentation de l'insuline dans le foie (x 25) dont 41 % était de la pro-insuline et 59 % de l'insuline. La concentration d'insuline plasmatique a été multipliée par un facteur 3 mais les auteurs précisent que la fraction insuline/pro-insuline reste à déterminer.

L'insuline mature 1 et 2 était biologiquement active et a permis de rétablir une glycémie normale chez ces souris diabétiques. La conversion d'une population d'hépatocytes en cellules présentant un phénotype de cellules bêta pourrait être "une découverte majeure pour le développement de thérapies contre le diabète de type I" précise Axel Kahn (Institut Cochin de Génétique Moléculaire) dans un commentaire qui accompagne la publication.

Le Dr Kahn souligne néanmoins que plusieurs points restent à éclaircir. Les conséquences de cette conversion et la sécrétion d'insuline en réponse aux variations de la glycémie sont inconnues. "Il faudra également déterminer si les hépatocytes "convertis" constituent des cibles pour les processus auto-immuns responsables de la destruction des cellules bêta chez les souris avec un diabète de type I ou chez les souris diabétiques non obèses".

Source : Nature Medicine 2000;6(5):568-72, 505-06