La génétique de la maladie de Hirschsprung élucidée

La maladie de Hirschsprung (MHS) est une malformation congénitale intestinale multifactorielle. Des chercheurs américains, français et hollandais, viennent d’identifier trois loci génétiques distincts impliqués dans la forme la plus courante de la maladie. Des mutations dans ces trois régions (dont une située sur un gène préalablement identifié dans la MHS) semblent être nécessaires et suffisantes pour expliquer l’incidence de la MHS et son risque de survenue.

La MHS se manifeste par un défaut de cellules nerveuses intestinales dans la partie terminale du colon, avec dolicho-mega-colon associé à une constipation et autres pathologies digestives graves.

Stacey Bolk Gabriel (Cleveland, Ohio, EU) et al, devant la difficulté à expliquer la transmission héréditaire de la forme de MHS la plus courante (short-segment form ou S-MHS), ont entrepris de scanner le génome de familles affectées par la S-MHS et ont réussi à identifier trois loci : 3p21, 10q11 et 19q12.

Le gène au locus 10q11 est probablement RET, déjà identifié en 1994, ce qui en fait certes un acteur clé de la maladie, mais sa seule implication ne suffit pas à expliquer les cas sporadiques de la MHS (des mutations sur RET sont retrouvées dans 40% des cas) ainsi que la variabilité importante intrafamiliale.

Les deux autres loci identifiés sont probablement 2 gènes supplémentaires mis en cause, et sur la base du modèle génétique des chercheurs, les trois loci sont nécessaires et suffisants pour expliquer l’incidence de la maladie et son risque de survenue.

En dehors du fait d’avoir considérablement fait progresser la génétique de la MHS, les auteurs de cette étude ont également ouvert, grâce à la recherche sur une maladie rare (1 naissance sur 5000), des perspectives vers la compréhension des maladies génétiques multifactorielles plus communes.

Source : Nat Genetics 15 avril 2002;publication en ligne avancée, DOI:10.1038/ng868

PI