Un mécanisme commun pour les maladies dues à une mauvaise conformation protéique ?

Des pathologies comme la maladie d'Alzheimer ou les encéphalopathies spongiformes sont liées à la formation d'agrégats protéiques. Le passage des protéines d'une conformation tridimensionnelle normale à une conformation anormale peut initier cette agrégation et donner naissance à des structures cytotoxiques. Deux articles qui paraissent aujourd'hui dans Nature détaillent ces évènements et leurs conséquences. Ainsi, on peut légitimement envisager que ces pathologies partagent une origine commune, liée à une erreur dans l'acquisition de la structure spatiale des protéines.

La formation de la structure tridimensionnelle est une étape essentielle pour que les protéines puissent acquérir leurs fonctions biologiques. Ce processus, nommé "folding" par les Anglo-saxons, fait aujourd'hui l'objet d'une attention toute particulière. En effet, il semble que des erreurs de folding puissent être à l'origine de la formation d'agrégats protéiques potentiellement toxiques pour les cellules.

C'est en effet ce que montrent les expériences de deux équipes qui publient leurs résultats dans la dernière édition du journal Nature. Globalement, ces recherches suggèrent qu'une modification de la structure tridimensionnelle de certaines protéines peut poser problème, indépendamment de l'activité biologique de cette protéine sous sa forme normale.

Ces informations sont particulièrement pertinentes si l'on replace le sujet du folding dans un contexte pathologique. Les dépôts protéiques retrouvés dans la maladie d'Alzheimer sont par exemple largement étudiés, bien qu'on ne sache pas exactement si les dépôts caractéristiques des peptides Aβ sont une cause ou un reflet de la maladie. Dans les maladies à prions, la pathologie est liée à l'acquisition d'une nouvelle structure par la protéine prion, structure anormale par ailleurs capable de se propager aux protéines prions normales.

Pour ces différentes raisons, la compréhension fine de ces mécanismes et de leur conséquence paraît essentielle pour pouvoir envisager à terme des stratégies capables de contrer ces évènements.

Dans un premier article, Walsh et al montrent que des dimères et des trimères de peptide Aβ secrétés par des cellules en culture sont capables de perturber fortement les fonctions synaptiques des rats chez lesquels ils sont injectés. Toutefois, les monomères et les structures de peptide Aβ plus complexes (protofibrilles et fibrilles) n'ont pas d'effet visible. En d'autres termes, seuls des agrégats moyennent complexes présentent une toxicité dans le système étudié. Par ailleurs, en utilisant des inhibiteurs des enzymes qui produisent Aβ, les chercheurs sont parvenus à réduire la formation des dimères et trimères en question. Ces résultats constituent donc une piste sérieuse pour identifier les oligomères Aβ potentiellement toxiques pour les synapses mais aussi pour prévenir leur formation.

Dans un second article, Bucciantini et al montrent que lorsque deux protéines sans danger sont modifiées de façon à pouvoir former des agrégats, le résultat des premières étapes de l'agrégation est très toxique pour la cellule.

Ces petits agrégats pourraient être l'élément commun aux différentes pathologies liées à ces problèmes de modification de la conformation protéique. Encore faudra-t-il s'assurer que des modifications similaires ont lieu in vivo.

Source : Nature 2002;416:535-9, 507-11.

SR