Une petite molécule capable de restaurer la fonction de protéines p53 mutantes

La fonction normale de p53 est d'inhiber la croissance tumorale en déclenchant l'apoptose. Des formes mutantes de cette protéine sont impliquées dans 50 % des tumeurs humaines. Des chercheurs suédois et russes ont identifié une molécule capable de restaurer l'activité de plusieurs mutants de p53. Cette propriété se traduit in vivo par un effet antitumoral et sans toxicité apparente. Nommée PRIMA-1, cette molécule pourrait servir de modèle pour la création d'agents anticancéreux ciblés sur p53.

La fonction normale de p53 est de bloquer le cycle cellulaire en réponse à un stress cellulaire et de déclencher l'apoptose. Ce facteur de transcription largement étudié et décrit est surtout connu par la présence de mutations dans son gène pour au moins la moitié des tumeurs humaines.

Les mutations de p53 mises en cause dans les tumeurs se traduisent le plus souvent par une perte de la capacité de liaison à l'ADN, ce qui souligne le caractère essentiel de l'interaction ADN-p53 dans le rôle suppresseur de tumeur de la protéine. L'accumulation de p53 mutante dans la cellule est une autre caractéristique des conséquences de ces mutations. Pour cette raison, on estime que la réactivation des p53 mutantes est une voie particulièrement intéressante pour déclencher une apoptose massive des cellules tumorales.

C'est dans cette optique que Bykov et al décrivent dans Nature Medicine (mars 2002) la recherche et la caractérisation d'une molécule capable de rétablir la fonction de protéines p53 mutantes.

Ces auteurs ont criblé une librairie de molécules de faible masse moléculaire avec comme critère discriminant leur faculté à rétablir une fonction sauvage dans des cellules porteuses d'une mutation p53.

Cette première étape a permis de retenir une molécule baptisée par les auteurs PRIMA-1 pour "p53 réactivation and induction of massive apoptosis".

Les résultats présentés par Bykov et al indiquent que PRIMA-1 permet de restaurer la fonction biochimique et biologique de divers mutants p53 grâce à un rétablissement de la structure du mutant et de sa capacité à se lier sur l'ADN. "PRIMA-1 réprime sélectivement la croissance des cellules tumorales en induisant l'apoptose dans les cellules qui expriment un mutant p53", écrivent les auteurs.

Son efficacité a été testée in vivo chez des souris : PRIMA-1 a réprimé très significativement la croissance tumorale et il a pu être montré que cet effet était directement dépendant de la protéine p53 mutante. En d'autres termes, cette molécule peut in vivo réactiver une fonction normale chez une protéine p53 mutante. Admistrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, PRIMA-1 n'a pas entraîné de toxicité particulière chez les animaux traités.

Bykov et al pensent que PRIMA-1 est un bon modèle pour développer des composés capables de restaurer une fonction p53 sauvage. Ils soulignent toutefois que le mécanisme d'action de PRIMA-1 est encore obscur et en un sens surprenant puisque son action semble couvrir une grande variété de mutations p53 et au moins les plus fréquentes. La mise à jour du mécanisme moléculaire sous-jacent sera indéniablement un élément essentiel de la recherche d'anticancéreux capables de réactiver un mutant p53.

Source : Nature Med 2002;8:282-8.

SR