Vers la compréhension du mécanisme d'action de la toxine botulique

La toxine botulique est une neurotoxine puissante (100.000 fois plus toxique que le gaz sarin) qui provoque une paralysie musculaire. Elle est synthétisée par Clostridium botulinum et les toxi-infections alimentaires sont souvent fatales. Deux équipes de recherche viennent de publier la structure spatiale de cette toxine. Ces résultats apportent de précieuses informations pour le développement d'antidotes efficaces.

La toxine botulique agit en bloquant la libération de l'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire. Cette toxine est composée de deux chaînes L et H reliées par un pont disulfure. La chaîne H permet l'ancrage sur les cellules nerveuses et l'internalisation de la chaîne L, chaîne qui présente une activité toxique. La chaîne L est une endopeptidase qui clive des protéines impliquées dans l'exocytose des vésicules synaptiques. La connaissance intime du mécanisme d'action de la toxine botulique est une étape déterminante pour la mise au point de thérapies efficaces.

Dans le dernier numéro de Nature Structural Biology, un groupe dirigé par G. Stevens (The Srcipps Research Institute, La Jolla, Californie) a publié la structure spatiale de la chaîne L en interaction avec un de ses substrats, délivrant ainsi de nouvelles informations l'interaction protéine/substrat et sur le processus de clivage.

Dans le même numéro du journal, l'équipe de S. Swaminathan (Brookhaven National Laboratory, Upton, USA) présente la structure tridimensionnelle de la toxine entière, en association avec une molécule qui mime son récepteur de surface.

Ces structures ont été obtenues après cristallisation des protéines en question et diffraction des rayons X, permettant une résolution de l'ordre de 2 Angstrom.

Ces publications apportent des informations structurales capitales sur deux étapes du mécanisme : la fixation de la toxine botulique sur la membrane neuronale et le clivage des substrats intracellulaires.

Dans un commentaire qui accompagne l'article, le Dr Bal Ram Singh (Université du Massachusetts, Darmouth, USA) déclarent que "l'on peut maintenant commencer à développer des mesures préventives efficaces contre le botulisme". Il rappelle également que cette toxine est quelquefois employée comme agent thérapeutique contre certains troubles neuromusculaires.

Source : Nature Structural Biology 2000;7:617-619, 687-692, 693-699.