Dysfonction érectile : une nouvelle cible thérapeutique

Des chercheurs américains rapportent dans le numéro daté de novembre de Nature Structural Biology avoir identifié une nouvelle cible potentielle dans le traitement des dysfonctions érectiles : l’enzyme arginase.

On le sait depuis la mise sur le marche du sildénafil (Viagra), l’oxyde nitrique (NO) est un important régulateur de la fonction érectile et participe à la neurotransmission dans le corps caverneux dont il provoque une relaxation rapide, ce qui entraîne l’érection.

L’enzyme NO synthétase catalyse l’oxydation de la L-arginine en L-citrulline et NO. A ce titre, elle joue un rôle clé dans la physiologie du muscle lisse pénien. Or l’arginase régule l’activité de la NO synthétase. Elle en atténue les effets physiologiques en abaissant le pool de substrat en L-arginine. D’où l’idée d’inhiber l’arginase pour tenter d’augmenter l’activité de la NO synthétase en augmentant les quantités disponibles de L-arginine en vue d’une stimulation de la synthèse de NO.

L’équipe de David Christianson du département de biochimie de l’Université de Pennsylvanie, en collaboration avec des chercheurs des départements d’urologie et de biochimie de l’Université de Boston, est parvenue à déterminer par cristallographie aux rayons X la structure tridimensionnelle d’un complexe formé par l’arginine et un puissant inhibiteur de cette dernière, baptisé ABH : 2(S)-amino-6-boronohexanoic acid.

Les résultats montrent que le composé ABH se lie fortement et de façon spécifique à l’arginase, ce qui explique qu’il soit le plus puissant des inhibiteurs de l’arginase connu à ce jour.

Après avoir effectivement détecté une activité arginase dans des cellules péniennes chez le lapin et l’homme, les chercheurs ont évalué ses effets inhibiteurs sur la contractilité de muscle lisse. L’ABH induit bien une augmentation significative de la relaxation de muscle lisse du corps caverneux pénien, ce qui montre que l’inhibition de l’arginase permet de maintenir une concentration en L-arginine pour conserver une activité NO synthétase.

Source : Nature Structural Biology, 1999; 6: 1043-47.