Une nouvel agent thérapeutique potentiel pour les maladies auto-immunes

Des chercheurs de la société ZymoGenetics rapportent dans le dernier numéro de Nature avoir développé un nouvel agent immunosuppresseur prometteur pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LED) et vraisemblablement pour d'autres maladies auto-immunes. Cet agent est capable d'inhiber certains symptômes de la maladie et de prolonger l'espérance de vie chez un modèle murin de LED. Ces travaux ont également permis de mettre en cause une cytokine nommé zTNF4 ainsi que deux de ses récepteurs.

Les lymphocytes B sont particulièrement importants dans le développement des maladies auto-immunes. Une pertubation de l'activation des ces lymphocytes, la production d'anticorps auto-immuns et la la co-stimulation de lymphocytes T autoréactifs font partie des principales manifestations cellulaires des maladies auto-immunes.

Le Dr Jane Gross et ses collègues de Zymogenetics se sont intéressés à une cytokine nommée zTNF4 qui appartient à la famille des TNF (tumor necrosis factor). Des travaux précédents avaient montré que zTNF4 était capable d'activer les lymphocytes B in vitro et in vivo.

Les travaux présentés dans Nature rapportent l'idenfication de deux récepteurs de cette cytokine et mettent en évidence une relation entre zTNF4 et le LED chez la souris.

Les auteurs ont montré que la surexpression de zTNF4 chez la souris conduit à l'apparition de symptômes caractéristiques du LED. De plus, le taux de zTNF4 est plus important chez deux types de souris transgéniques qui développent une maladie auto-immune (LED) de manière spontanée.

En criblant une banque de gènes, les chercheurs ont identifié deux récepteurs orphelins capables de fixer zTNF4 : les récepteurs TACI et BCMA. TACI est exprimé à la surface des lymphocytes B et permet l'activation de plusieurs facteurs de transcription. Les chercheurs pensent que BCMA serait plutôt une protéine cellulaire.

L'idée des scientifiques était la suivante : si zTNF4 est à l'origine des symptômes, son activité peut être inhibée par l'injection en quantité suffisante d'un de ses récepteurs présenté sous une forme soluble (qui n'entrainera donc pas de d'activation cellulaire).

Ils ont ainsi construit une protéine de fusion nommée TACI-Ig (Ig pour immunoglobuline). L'injection de TACI-Ig chez des souris présentant un LED a empêché la protéinurie et a allongé la survie de ces animaux. Cependant, ce traitement n'a pas permis de réduire le taux d'anticorps anti-ADN. Selon les auteurs, un traitement plus long pourrait éventuellement y remédier.

La compréhension de la régulation de l'expression de zTNF4 dans les lymphocytes B et de la biologie de ses récepteurs TACI et BCMA semble donc essentielle. "Nous avons mis en évidence une relation importante entre TACI et le LED", précise le Dr Gross. "Nous pouvons maintenant examiner l'utilité du récepteur soluble TACI-Ig en tant qu'agent thérapeutique pour d'autres maladies auto-immunes".

Source : Nature 2000;404:995-99. Communiqué de presse de ZymoGenetics