Quelles données avec les AOD dans la prise en charge de la MTEV et la FANV ?

Compte-rendu du symposium, organisé avec le soutien institutionnel de Daiichi Sankyo, le  24 Mars 2016 “ Anticoagulants oraux directs : une même posologie peut-elle prévenirles AVC dans la FANV et les récidives de thromboses veineuses (TVP & EP) ? ” D’après la communication de Patrick Mismetti (Grenoble)

Les AOD montrent des résultats globalement reproductibles tant sur l’efficacité que sur la sécurité d’emploi chez les patients en FANV ou dans la prise en charge de la MTEV.

Le bénéfice est net sur la survenue des hémorragies majeures qu’il s’agisse des hémorragies intra-crâniennes ou des saignements fatals. Pour l’edoxaban, les analyses des sous-groupes d’intérêt des études HOKUSAI et ENGAGE-AF montrent que, plus les patients sont « sévères » ou « fragiles », plus ils bénéficient de cette nouvelle molécule. En raison du risque absolu plus élevé d’AVC et de saignements, les bénéfices de l’edoxaban sont encore plus importants chez le sujet âgé. Le bénéfice de l'edoxaban sur la mortalité cardiovasculaire dans la FANV est essentiellement dû à la réduction des saignements fatals.

Dans une méta-analyse comparant la classe des AOD versus AVK (4 études randomisées et contrôlées ; 58 541 patients), les AOD sont au moins aussi efficaces (RR à 0,81 pour les AVC/événements emboliques ischémiques – p < 0,0001 ; RR à 0,90 pour la mortalité – p =0,0003) et mieux tolérés (RR à 0,86 pour les hémorragies majeures – p=0,06) que la warfarine chez les patients atteints de FANV [7]. En revanche, pour les saignements gastro- intestinaux, la warfarine a été supérieure aux AOD (RR à 1,25 ; p=0,043). Dans la MTEV (6 études randomisées et contrôlées ; 26 958 patients), les AOD (avec ou sans héparinothérapie initiale selon les molécules) sont aussi efficaces (RR à 0,90 pour la prévention des récidives d’ETEV – p=0,21) et mieux tolérés (RR à 0,61 pour les hémorragies majeures – p = 0,002) que la prise en charge classique par héparine – relais AVK [8].

Dans ce contexte, quels sont les bénéfices de l’edoxaban en termes de tolérance dans la MTEV et la FANV ?

« Les analyses des sous-groupes d’intérêt des études HOKUSAI-VTE et ENGAGE-AF TIMI 48 montrent que, plus les patients sont « sévères » ou « fragiles », plus ils bénéficient en risque absolu de ce nouveau traitement. » Dans la MTEV, l’efficacité de l’edoxaban 60/30 mg est retrouvée dans les EP de gravité intermédiaire avec retentissement cardiaque droit (NT-proBNP ≥ 500 pg/ml ou rapport VD/VG ≥ 0,9) qui représentaient 35 % des patients inclus : 3,3 % de récidives d’ETE versus 6,2 % dans le bras warfarine (HR=0,50 ; IC 95 % = 0,26-0,94) soit une réduction du risque de 50 % [9]. Dans la FANV, le bénéfice de l’edoxaban 60/30 mg est confirmé pour les patients les plus à risque ayant des scores CHADS2 4-6 qu’il s’agisse des AVC/embolies systémiques - ES (2,5 %/an versus 3,0%/an dans le bras contrôle) ou des saignements majeurs (3,7 %/an versus 4,7 %/an) [10].

Le bénéfice sur les AVC/ES, la survenue de saignements majeurs et d’hémorragies intra-crâniennes est observé avec l’edoxaban 60/30 mg y compris chez les plus de 75 ans et chez les patients présentant des antécédents d’AVC ou d’IDM [10]. « En raison du risque absolu plus élevé à la fois d’AVC et de saignements, les bénéfices de l’edoxaban sont encore plus importants chez les patients âgés».

L'ajustement des doses d’edoxaban qui repose sur des critères uniquement cliniques (poids≤60 kg et/ou clairance de la créatinine entre 15- 50 ml/min et/ou inhibiteurs de la P-gp), prévient les concentrations plasmatiques excessives d'edoxaban et aide à optimiser l'équilibre entre les événements ischémiques et hémorragiques, sans qu'il soit nécessaire de mesurer en routine les concentrations plasmatiques du médicament ou l'activité anticoagulante [11,12].

Concernant les inhibiteurs de la P-gp, la dose réduite à 30 mg une fois par jour n’est recommandée qu’en cas d’association à la ciclosporine, la dronédarone, l’érythromycine et le kétoconazole mais pas pour la quinidine, le vérapamil ou l’amiodarone [13]. En cas de co-prescription d’un antiplaquettaire, une analyse récente des 4 912 patients sous AAP dans l’étude ENGAGE-AF TIMI 48 montre que le bénéfice sur les AVC/ES est comparable que les patients soient (1,7 %) ou non (1,6 %) sous AAP [14]. Les hémorragies majeures sont plus fréquentes (3,4 % versus 2,0 %) mais le bénéfice global versus AVK est conservé.

Le risque hémorragique gastro-intestinal retrouvé avec l’edoxaban dans la FANV comme avec d’autres AOD concerne la survenue plus fréquente de saignements majeurs (HR à 1,23; IC 95 % = 1,02-1,48 ; p =0,033) mais l’incidence des hémorragies digestives engageant le pronostic vital et/ou fatales est très faible et comparable au bras AVK [15]. Le bénéfice de l’edoxaban sur la mortalité cardiovasculaire dans la FANV est d’ailleurs principalement obtenu par la réduction des saignements fatals (0,18 % versus 0,33 % ; p=0,003) et des hémorragies intra-crâniennes (0,15 % versus 0,27 % ; p=0,012) [16].

Références : 

[8] Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials Lancet 2013 ; 383(9921) :955-62
[9] Van Es N, Coppens M, Schulman S et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials
Blood 2014 ;124(12) :1968-75
[10] The HOKUSAI-VTE investigators et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism N Engl J Med 2013 ;369(15) :1406-15
[11] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2013 ; 369(22) :2093-104
[12] Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H et al. Modelling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation Thromb Haemost
2012 ;107(5) :925-36
[13] Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial Lancet 2015; 385(9984):2288-95
[14] Xu et al. J Am Heart Assoc 2016;5:e002587 [15] Aisenberg et al. Circulation 2015;132:A17392
[16] Giugliano RP, Ruff CT, Wiviott SD et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial Am J Med 2016; pii: S0002-9343(16)30246-7