Forme limitée de la maladie de Hodgkin

Dossier caducee.net : Classification d'Ann Arbor, facteurs pronostic des formes délocalisées.

L'histoire naturelle de la maladie de Hodgkin est encore peu connue.

Les formes limitées de la MDH sont les plus fréquentes :65% des cas .Elle touche l'adulte jeune et dans au moins 85% des cas est révélée par l'existence de ganglions sus-diaphragmatiques.

Il n'existe pas actuellement de classification TNM pour cette maladie. La classification D'ANN ARBOR (1971) comprend 4 stades(1,2 ,3,4) et est basée sur l'extension ganglionnaire par rapport au diaphragme. Cette classification se base sur deux points importants :

• des renseignements sur l'extension intra abdominale de la maladie grâce aux laparotomies+splénectomies
• la survie d'un malade n'est pas modifiée par une extension extra lymphatique contigüe à une adénopathie adjacente.

Classification d'Ann Arbor (1971)

Stades cliniques (cS)

Stade I : Envahissement d’une seule région ganglionnaire lymphatique(I),ou envahissement d’un seul organe ou localisation extra-lymphatique(IE).

Stade II : Envahissement de 2 régions ganglionnaires lymphatiques ou plus, du même côté du diaphragme(II), ou envahissement localisé à un seul organe ou localisation extra-lymphatique et d’une ou plusieurs régions ganglionnaires lymphatiques du même côté du diaphragme (IIE).

Stade III :Envahissement de régions ganglionnaires lymphatiques des deux côtés du diaphragme (III ) ou accompagnée :d’un envahissement localisé à un seul organe ou localisation extra lymphatique (III E ) ou d’un envahissement de la rate ( III S ) ou d’un envahissement des deux (IIIECS ).

Stade IV : Envahissement diffus d’ un ou de plusieurs organes ou localisations extra-lymphatiques avec ou sans envahissement de ganglions ;ou localisations extra-lymphatique avec un envahissement ganglionnaire non contigu.

Ces stades sont une classification clinique ,biologique ,radiologique et sont parfois fonctions du résultat de la BOM (biopsie osteo-médullaire ) quand elle doit être pratiquée.

Les laparotomies +splénectomies autrefois pratiquées ont permis d’obtenir de précieux renseignements sur l’extension intra-abdominale de la maladie, mais, depuis l’essai H6 de l’EORTC ;cette laparotomie associée à une splénectomie ne se fait plus ni en Europe ni aux Etats-Unis .En effet, cet essai a conclus qu’il n’y avait pas d ‘avantage au niveau de la survie globale(SG) et de la survie sans récidive (SSR) en pratiquant cette fameuse laparotomie + splenéctomie.

Symptômes A et B

La présence d’un seul suffit à classer en B.

A chaque stade s’ajoutera soit A soit B selon l’absence (A) ou la présence de signes généraux (B).

1- Perte de poids inexpliquée supérieure ou égale à 10% du poids du corps dans les 6 mois précédents.
2- Fièvre inexpliquée supérieure à 38° au moins 7 jours.
3- Sueurs nocturnes profuses.

Extension contigüe à un viscère : E

L’extension contigüe à un viscère ne modifie pas le stade dans la mesure ou la survie des malades n’est pas modifiée par cette extension.

Masse tumorale.

Quantifier la masse tumorale médiastinale ou la masse tumorale ganglionnaire est d’un grand intérêt pronostic.

On parle de gros médiastin si le rapport médiastino-thoracique est supérieur ou égal à 0,35.C’est le rapport du diamètre maximal de la masse médiastinale sur le diamètre du thorax au niveau du disque D5_-D6 ..

Des ganglions supérieurs ou égaux à 10 cm correspondent à une maladie agressive.

Dissémination lymphatique et hématologique.

Dans la maladie de Hodgkin, une dissémination à la fois lymphatique et hématologique peut exister d’emblée même dans les stades localisés. La propagation par voie lymphatique de proche en proche est connue de longue date ;par contre il existe aussi une possibilité de propagation par voie sanguine, essentiellement en cas d’envahissement splénique ou ganglionnaire multiple reflétant une masse tumorale élevée. Ce sont ces cas qui ont une SSR (survie sans récidive)et une survie globale inférieures et qui mérite une chimiothérapie (essai H1 ,H2 de l’EORTC)

Extension ganglionnaire.

L’étude allemande de ROTH a quelque peu remis en cause le mode d’extension ganglionnaire de la maladie de Hodgkin.

• En cas de départ au niveau des aires ganglionnaires cervicales droites ;l’extension se fait au niveau médiastinal puis lombo-aortique et splénique ;enfin au niveau ilio-inguinal puis axillaire.
• En cas de point de départ au niveau des aires ganglionnaires cervicales gauches :l’extension se fait directement au niveau des ganglions lombo-aortiques et au niveau de la rate puis au niveau du médiastin et des hiles .

Nous ne manquerons pas de noter que ces deux types d’extension ganglionnaire sont d’un grand intérêt en ce qui concerne la méthodologie des volumes irradiés lors de la radiothérapie.

Clone cellulaire tumoral

La durée et la qualité du suivi thérapeutique chez les patients atteints d’une maladie de Hodgkin a montré que lors des récidives ,c’était toujours le même clone tumoral qui était à l’origine de ces récidives. Nous pouvons en déduire l’intérêt majeur de mettre en rémission complète d’emblée une maladie de Hodgkin.

Facteurs pronostics des formes localisées

Aux vues de ces différentes constatations ,nous pouvons déduire les facteurs pronostics suivants :

• cliniques :le nombre d’aires ganglionnaires envahies , l’existence d’un gros médiastin, d’une grosse masse tumorale , la présence ou non de signes généraux.
• histologiques :en fonction du type de RYE ..
• biologiques : une VS supérieure ou égale à 50,une hémoglobine basse, des lymphocytes bas, une albumine basse, augmentation des LDH et des B2 microglobulines.
• thérapeutiques :l’obtention d’une rémission complète et rapide dès le premier traitement (mise en RC d’emblée).

Méthodes thérapeutiques

A un haut taux de curabilité (SSR supérieure à 80% à 10 ans) s’ajoute un grand choix de

thérapeutiques ,toutes efficaces :.chimiothérapie, radiothérapie, association chimio-radiothérapie restent la base de la thérapeutique.

Si le taux de survie sans récidive (SSR) est au moins égal à 80% à 10 ans , il n’en demeure pas moins que 20% d’échec subsiste dans les formes localisées de maladie de Hodgkin.

Radiothérapie

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La technique dit des grands champs , particulière aux lymphomes ,est généralement utilisée.
Elle est basée sur l’extension ganglionnaire de proche en proche .La technique du MANTELET irradie les aires ganglionnaires sus-diaphragmatiques. Les aires ganglionnaires cervico-sus claviculaires ,les aires axillaires,+ ou – le médiastin .La technique de l’Y inversé qui irradie les aires ganglionnaires sous diaphragmatiques en particulier les aires lombo-aortiques, les chaînes iliaques droites et gauches, la région splénique…

Dose habituelle de 40 gy délivrée à un rythme classique : 5 séances par semaine,8 à 9 gy hebdomadaires .La dose curative est simplement de 40 gy dans le Hodgkin alors qu’elle doit atteindre au moins 65 à70 gy dans les tumeurs solides classiques.

Appareils : utilisation des photons de hautes énergies issus des accélérateurs de particules

Chimiothérapie

Il est désormais établi que l’utilisation de l’ ABVD est préférable à l’utilisation du MOPP .

L’ABVD provoque moins de complications secondaires que le MOPP, mais appartient cependant aux protocoles de chimiothérapie relativement lourds.
Dans les formes de bons pronostics , des chimiothérapies plus légères sont utilisées .
A l’inverse ,des chimiothérapies intensives doivent être utilisées dans les formes à mauvais pronostic , comme par exemple , le protocole de STANDFORD V et BEACOPP puisque l’ objectif est d’obtenir une rémission complète et précoce.

Protocoles :

ABVD

Doxorubicine :25 mg / m² iv J 1,J 14 …

Bléomycine : 10 mg / m² iv J1 ,J 14 …

Vinblastine : 6 mg / m² iv J1 , J 14 …

Dacarbazine : 375 mg / m² J1 ,J 14 ...

Cycle : tous les 28 jours ..

Nombre de cycles : 6 cycles < classiquement >

( Santoro A,Bonfante , Bonnadonna – Ann Int Med –1982 )

MOPP

Méchlorétamine :6 mg / m² iv J1 ,J8 …

Vincristine : 1,4 mg / m² iv J1 ,J8 …

Procarbazine : 100 mg / m² per os J 1 à J 14

Prednisone : 60 mg / m² per os J 1 à J 14

Cycle : tous les 28 jours

( De Vita VT ,1993)

MOPP / ABV

Méchloréthamine : 6 mg / m² iv J1

Vincristine : 1,4 mg /m² iv J1

Procarbazine : 100 mg / m² per os J1 à J 7

Prednisone :40 mg /m² per os J1 à J 14

Doxorubicine : 35 mg / m² iv J 8

Bléomycine : 10 mg / m² iv J 8

Vinblastine : 6 mg / m² iv J 8

Cycle : tous les 28 jours

( Connors JM , ASCO 1992 )

EBVP

Epirubicine : 75 mg / m² iv J1

Bléomycine : 6 mg / m² iv J 1

Vinblastine : 6 mg / m² iv J 1

Prednisone : 40 mg / m² per os J 1 à J 5

Cycle : tous les J 21

BEACOPP

Cyclophosphamide : 650 mg / m² iv J 1

Adriamycine : 25 mg / m² iv J 1

Etoposide : 100 mg / m² iv J1 à J 3

Procarbazine : 100 mg / m² per os J 1 à J 7

Prednisone : 40 mg / m² per os J 1 à J 14

Vincristine : 1,4 mg / m² iv J 8

Bléomycine : 10 mg / m² iv J8

Cycle :tous les J 21

STANDFORD V

Méchlorétamine

Doxorubicine

Vinblastine

Vincristine

Bléomycine

Etoposide

Prednisone

Ce protocole utilisé couramment au Centre de Standford est lourd . De Mai 89 à Aout 95 ,94 patients ont bénéficié de ce traitement en première intention : 28 stades II de mauvais pronostic ( grosse masse tumorale ) et 66 stades III et I V . Le traitement s’est déroulé sur 3 mois ,avec ou sans radiothérapie .La médiane de suivi est de 3 ans ;la survie actuarielle à 6 ans de 93 % .Aucun cas de récidive ni aucun décès ne s’est produit pour les stades II à grosse masse tumorale .8 récidives et 3 décès sont constatés dans le groupe des Stades III et IV ..

Les auteurs de cet essai espèrent que les effets secondaires seront diminués par rapport à ceux de l’ABVD ..

Ce protocole est indiqué pour les formes limitées de MDH à mauvais pronostic ainsi que pour les formes étendues de la MDH .

Indications thérapeutiques des formes localisées, stades I, II A ou B , III A

Les formes localisées de la maladie de Hodgkin sont scindées en deux groupes :

- les formes localisées de bon pronostic dit groupe favorable :

- les formes localisées de pronostic modéré dit groupe défavorable :

L ‘EORTC ( organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer ) a classé

• dans le groupe favorable :
  CS I et II (3 aires ganglionnaires envahies au maximum) et âge < à 50 ans et VS<à50 sans signes généraux ou VS < à 30 avec signes généraux B et rapport médiastino-thoracique< à 0,35
• Le groupe défavorable :
  CS II avec plus de 4 aires ganglionnaires envahies
  
  ou un âge supérieur ou égal à 50 ans.
  ou des signes généraux B et une VS > ou = à 30 mm en 1° heure
  ou absence de signes généraux et une VS > à 50 en 1) heure
  ou un gros médiastin (rapport > ou égal à 0,35 )

Traitement des formes localisées dites favorables -

• Il n’y a plus d’indication chirurgicale type laparotomie + splénectomie depuis l’essai H 6 de l ‘ EORTC
• La radiothérapie à visée exclusive lymphoide sub totale à grands champs n’est plus pratiquée non plus ..Si radiothérapie il y a , les doses elles aussi tendent à diminuer ainsi que les volumes irradiés ..En effet l’OERTC préconise depuis plus de 10 ans une irradiation des seuls territoires envahis en complément de la chimiothérapie .

Généralement ces formes localisées de bon pronostic bénéficient de 6 cures d’ EBVP suivies d’une radiothérapie localisée complémentaire .

Les protocoles de traitement de ces formes localisées favorables tendent à s’alléger : diminution des doses et des volumes d’irradiation ,utilisation de protocoles de chimiothérapie plus légers avec un nombre de cycles réduits voire n’utiliser qu’une chimiothérapie exclusive , courte et légère ( protocole en cours )

Traitement des formes localisées défavorables

Ces formes à grosse masse tumorale doivent être mises en rémission rapide et complète ; dans la mesure où le risque de récidive précoce existe ; et est de très mauvais pronostic .

Il n’est donc pas question d’alléger aussi bien la chimiothérapie que la radiothérapie .

Radiothérapie et chimiothérapie sont associées .. De plus , une anthracycline doit exister à la base du protocole de chimiothérapie
Une chimiothérapie , type BEACOPP , est fréquemment utilisée . Le protocole de < STANDFORD V > , mis au point par l’équipe de < Standford > donnerait de bons résultats ..

L’essai H 9 ,actuellement en cours à l’OERTC ,propose pour les stades I et II sus diaphragmatiques le protocole suivant :

H9F : groupe favorable

: groupe défavorable

Þ Soit 6 ABVD + RT-IF
Þ Soit 4 ABVP + RT-IF
Þ Soit 4 BEACOPP + RT-IF

NB – MDH à prédominance lymphocytaire : essai à part.

PR : Rémission partielle
RC : Rémission complète
Rcu : Résidus tumoraux non viables
RT-IF : Radiothérapie localisée aux aires initialement envahies

Par le Docteur MINIER,
mars 2000