Infection à VIH : deux études confirment l’intérêt clinique de l’efavirenz

Le New England Journal of Medicine publie cette semaine deux études documentant l’efficacité virologique de l’efavirenz (Sustiva, Dupont Pharmaceuticals), un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH-1. Elles montrent que chez des patients VIH+ asymptomatiques, même ceux ayant une charge virale élevée, un analogue non nucléosidique peut être au moins aussi efficace qu'un inhibiteur de protéase dans le cadre d'une trithérapie initiale.

Mené chez des adultes, la plupart non antérieurement traités, le premier essai montre qu’une trithérapie combinant efavirenz, zidivudine, lamivudine est plus efficace pour réduire la charge virale que lorsque ces deux derniers inhibiteurs nucléosidiques (IN) sont associés à l’inhibiteur de protéase indinavir.

Le second essai, réalisé chez des enfants déjà traités par inhibiteurs nucléosidiques, indique que l’association efavirenz-nelfinavir-inhibiteurs nucléosidiques a une activité antivirale puissante et soutenue.

Coordonnée par le Dr Douglas Manion (Dupont Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware), la première étude, ouverte et randomisée, a inclus 450 patients adultes non antérieurement traités par lamivudine ou un inhibiteur non nucléosidique ou un inhibiteur de protéase. Au total, 34 centres, en grande majorité américains, mais également européens et canadiens, ont participé à cet essai dont la durée médiane du suivi a été de 48 semaines.

A l’entrée dans l’étude, tous les participants avaient un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 50 cellules/ml et une charge virale plasmatique supérieure à 10.000 copies/ml. Les participants ont été répartis dans trois bras : efavirenz (600 mg/jour + zidovudine 300 mg/jour + lamivudine (150 mg/jour) ; indinavir (800 mg toutes les 8 heures) + zidovudine + lamivudine ; efavirenz + indinavir (1000 mg toutes les 8 heures). Ces trois groupes comportaient respectivement 154, 148 et 148 patients.

En analyse selon le traitement reçu, les pourcentages de patients ayant une charge virale inférieure à 400 copies/ml à la semaine 48 dans les trois bras (efavirenz + 2 IN, efavirenz + indinavir, indinavir + 2 IN) étaient respectivement de 98 %, 86 % et 84 %. En intention de traiter, ces chiffres étaient respectivement de 70 %, 53 % et 48 %.

Les pourcentages de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 dans les trois bras étaient en analyse selon le traitement reçu respectivement de 90 %, 79 % et 75 %. En intention de traiter, ils étaient respectivement de 64 %, 47 % et 43 %.

Le taux des lymphocytes CD4 a significativement augmenté avec les trois protocoles par rapport aux valeurs à l’inclusion.

Un nombre plus important de patients a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables dans le bras recevant l’indinavir + 2 IN que dans le bras efavirenz + 2 IN : 43 % vs. 27 %, p=0,005.

" Nos résultats nous incitent fortement à administrer l’efavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 non antérieurement traités", concluent les auteurs.

Une nouvelle arme thérapeutique dans l’infection pédiatrique à VIH

Le second essai, non contrôlé, a été mené par des investigateurs américains appartenant au Pediatric AIDS Trials Group. Coordonné par le Dr Stuart Starr (Children’s Hospital de Philadelphie), il a évalué l’association efavirenz, nelfinavir, plus un ou plusieurs inhibiteurs nucléosidiques chez 57 enfants infectés par le VIH-1, âgés de 3 à 16 ans, auparavant traités qu’avec des inhibiteurs nucléosidiques.

Les concentrations plasmatiques d’efavirenz et de nelfinavir ont été déterminées pour chaque patient tout au long de cet essai dont le suivi a été de 48 semaines. A l’inclusion, la numération médiane des lymphocytes T CD4 était de 699 cellules/ml et la charge virale de 10.000 copies/ml.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été un rash (30 % des patients), de la diarrhée (18 %), une neutropénie (12 %), des anomalies biochimiques (12 %). Les effets secondaires sévères ont été rares.

Des évaluations pharmacocinétiques ont été effectuées aux semaines 2 et 6 chez chacun des 50 enfants. Elles ont permis, en fonction des valeurs de l’aire sous la courbe, d’ajuster les doses d’efavirenz (à baisse ou à la hausse) et de nelfinavir (à la hausse) chez certains patients.

A la semaine 48, la numération des lymphocytes CD4 avait augmenté d'une valeur médiane de 74 cellules/mm3 par rapport aux valeurs initiales.

L’analyse en intention de traiter a montré, à la semaine 48 de traitement, que 76 % des enfants avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml et que 63 % avaient une virémie inférieure à 50 copies/ml. Le fait d’avoir une charge virale plasmatique initiale élevée diminuait significativement la probabilité que les taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 diminuent en deçà de 400 copies/ml au cours du traitement.

N Engl J Med, 1999, 341: 1865-73, 1874-81, 1925-6.