La mucoviscidose

La mucoviscidose ou fibrose kystique est une maladie autosomique récessive c'est à dire que seuls les homozygotes sont malades. C'est la maladie génétique grave la plus fréquente en France. Nous sommes en effet 2,5 millions de français à pouvoir transmettre le gène responsable de la maladie .

La mucoviscidose est caractérisée par un dysfonctionnement généralisé des glandes exocrines ce qui provoque un épaississement des sécrétions muqueuses et une exceptionnelle richesse de la sueur en chlore et en sodium. Cette affection est liée à des mutations d'un gène dit CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), situé sur le chromosome 7 et qui code pour la synthèse d'une protéine appelée Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.

Epidémiologie

Environ 100 personnes meurent chaque année de mucoviscidose. L'atteinte respiratoire est responsable de plus de 90% de ces décès.

La mucoviscidose est une affection familiale fréquente avec environ une naissance sur 2 000 touchée. Deux tiers des mucoviscidoses sont répérées avant l'âge de un an et 83 % avant l'âge de 4 ans. L'incidence de la maladie c'est à dire le nombre de nouveaux cas par an est comprise entre 160 et 200.

Avec l'évolution de la médecine, l'espérance de vie est aujourd'hui de 40 ans alors qu'elle n'était que de 5 ans dans les années soixante.

Le gène de la mucoviscidose - Physiopathologie

Une personne sur 30 est porteuse du gène de la mucoviscidose.
Ce gène, le gène CF (Cystic Fibrosis) a été découvert en septembre 1989 par LC Chui. Il fait 250 Kbases et code pour une protéine de 1 480 acides aminés, la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance regulator). A l'origine de la mucoviscidose, la mutation du gène CF qui entraîne un défaut dans la protéine CFTR.

Plus de 1000 mutations ont été identifiées sur le gène. La mutation la plus fréquente en France (70% des chromosomes mutés) est la délétion ” F 508 qui correspond à la perte d'un acice aminé, une phénylalanine en position 508.
Le pourcentage des mutations identifiées varie en fonction des régions et des populations. Le risque génétique est plus important dans le nord-ouest de l'Europe, en particulier en Bretagne.

Le rôle de la glycoprotéine transmembranaire CFTR

Depuis la découverte du gène de la mucoviscidose, de nombreuses recherches ont porté sur le rôle de la protéine transmembranaire CFTR.
Ses fonctions sont :
- de réguler le transport des ions chlore dans les cellules apicales pulmonaires et les cellules du tube digestif. En fait, CFTR est un canal chlore qui interagit avec d'autres canaux ioniques comme le canal sodium. Un défaut de la protéine CFTR provoque donc un défaut de son fonctionnement avec notamment au niveau de l'épithélium respiratoire un défaut de sécrétion du chlore dans les cellules (et par conséquence une absorption exagérée de sodium)
- de défendre la muqueuse respiratoire contre les bactéries

Ces anomalies vont provoquer un épaississement du mucus lequel va empêcher le fonctionnement normal des cils vibratoires ce qui risque progressivement d'aboutir à une obstruction des voies respiratoires. Ces conditions vont favoriser la prolifération des bactéries (notamment Pseudomonas aeruginosa) entrainant infections respiratoires et bronchites chroniques. L'apparition de lésions pulmonaires peut finir par conduire à une insuffisance respiratoire chronique.

Manifestations cliniques

Manifestations respiratoires

Les signes respiratoires sont les plus dominants dans le tableau clinique de la mucoviscidose. Ils sont dus à
l'inflammation de la muqueuse. Une toux chronique peut être accompagnée d'infections respiratoires comme les brochionlites, des foyers pneumoniques, ou une atteinte des voies aériennes supérieures (rhinite, rhino-pharyngite, sinusite ou otite).

Manifestations digestives

Les manifestations digestives sont associées à l'insuffisance pancréatique exocrine d'une part et à la muqueuse intestinale d'autre part. L'épaisseur du mucus obstrue les canaux excrétoires du pancréas et les enzymes digestifs englués dans les sécrétions ne peuvent plus accomplir leur tâche initiale à savoir la digestion et l'assimilation des substances nutritives. Cette maldigestion provoque dans la plupart des cas des carences en vitamines liposolubles et oligoéléments.
90% des patients souffrent d''insuffisance pancréatique exocrine. Elle est souvent à l'origine de diarrhées chroniques.

Autres manifestations

Des complications hépatiques peuvent survenir : ictère rétentionnel, cirrhose de type biliaire ainsi que des manifestations moins classiques voir des complications. C'est le cas notamment du phénomène de déshydratation aiguë qu'on appelle aussi "coup de chaleur". Il est provoqué par une perte excessive de sel par la sueur.
La mucoviscidose est également responsable de 10% des stérilités masculines.

Il faut être prudent car la mucoviscidose, de part ses différents symptômes, est parfois confondue avec l'asthme, bronchite, pneumonie, allergie ou certaines maladies digestives.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie repose sur trois tests :

Le test de la sueur

Il consiste à mesurer la concentration en chlore sur un échantillon de sueur. Normalement, la sueur contient moins de 40 mmol/l de chlore. Au delà de 60 mmol/l, le test est pathologique. Deux tests positifs sont nécessaires pour affirmer le diagnostic. Le test de la sueur est l'examen le plus simple à réaliser à partir d'un mois - six semaines et le plus fiable pour la confirmation du diagnostic. Il co ûte environ 500 francs.

Le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR)

Il permet un dépistage néonatal. Il est effectué sur une goutte de sang séché, prélevée vers le troisième jour de vie. On dose la TIR, proenzyme sécrétée par le pancréas qui apparait dans la circulation sanguine. En cas de TIR élevée, il faut associer le test à une recherche des principales mutations du gène CF afin d'éliminer les faux positifs. En effet, si la sensibilité du test est de l'ordre de 100%, sa spécificité est moins élevée. On peut ainsi dépister la maladie des enfants ayant une mucoviscidose avant même les premiers symptômes.

La biologie moléculaire

Il permet un diagnostic anténatal. Le procédé le plus souvent utilisé est le prélévement des villosités choriales à la 10 ème semaine d'aménorrhée. L'identification des mutations couramment rencontrées permet le plus souvent un diagnostic direct. Le diagnostic anténatal par biologie moléculaire doit être alors précédé d'une étude familiale de l'ADN, celle-ci devant avoir lieu avant la grossesse ou à son tout début pour en connaitre les résultats avant la date du diagnostic foetal. La recherche des mutations est effectuée parallélement chez le foetus. Dépistage anténatal : proposé aux familles ayant déjà un enfant atteint de mucoviscidose ou antécédent.

Traitement

Il n'y a pas de traitement curatif de la mucoviscidose : le traitement, à vie, est contraignant. Ce n'est qu'un traitement symptomatique.

Prise en charge respiratoire

Pour les manifestations respiratoires de la maladie, la kinésithérapie respiratoire est indiquée ainsi qu'un traitement antibiotique contre l'infection. La kinésithérapie respiratoire est le traitement de base de la mucoviscidose : il aide à évacuer par la toux les sécrétions bronchiques épaisses dues à la maladie.

Prise en charge digestive et nutritionelle

La prise en charge digestive et nutritionnelle passe par une alimentation hyperénergétique et équilibrée. Elle doit donc être hypercalorique, hyperlipidique, hyperprotidique et hyperglucidique avec une supplémentation en vitamines liposolubles et oligoéléments ainsi qu'en enzymes pancréatiques. Ce régime alimentaire permet de compenser la probable anomalie métabolique cellulaire responsable d'une dépense énergétique de base plus élevée, de la malabsorption digestive, enfin de l'augmentation des dépenses énergétiques liée à l'infection et à l'atteinte respiratoire. En cas de grande chaleur, l'alimentation doit être enrichie en sel afin de palier la perte importante en chlorure de sodium par la sueur.

Thérapeutiques

Les thérapeutiques agissent à la fois sur l'inflammation et le mucus. C'est le cas par exemple :
- des médicaments de type ibuprofène (anti-inflammatoire non stéroïdien) qui traitent l'inflammation et l'hyperréactivité bronchique. Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont également très efficaces. Les corticostéroïdes réduisent l'inflammation et l'obstruction des voies respiratoires mais leurs effets secondaires ne peuvent permettre une utilisation par voie orale au long cours. Les corticoïdes sont en général utilisés par voie inhalée
- des aérosols qui, quant à eux, agissent directement sur la viscosité du mucus
- le vaccin antigrippal est recommandé tous les ans
- les poussées d'infection du tractus respiratoire sont traitées par des antibiotiques. Ils sont adaptés en fonction des germes trouvés. On conseille par exemple de traiter Pseudomonas aeruginosa par une association ceftazidime - tobramycine par voie intraveineuse pendant deux à trois semaines.
- l'administration d'antibiotiques par aérosols au long cours et à domicile est de plus en plus utilisée en complément des cures par voie veineuse afin d'en prolonger les effets et d'en diminuer la fréquence.

Transplantation pulmonaire

Pour l'instant, la transplantation pulmonaire reste le recours ultime. L'intervention n'est envisagée que si le risque de décès est tenu supérieur à 50% dans les deux ans qui suivent. Le nombre de transplantations pulmonaires ne cesse pourtant de diminuer : le nombre de patients en attente a doublé et il y'a une pénurie de greffons.

De nouvelles voies thérapeutiques ?

Le grand espoir réside dans la thérapie génique dont de nombreux essais sont en cours actuellement. Elle consiste en l'utilisation thérapeutique de l'ADN. Pour remédier à l'insuffisance qualitative ou quantitative d'un gène altéré, on introduit du matériel génétique dans les cellules somatiques de l'organisme pour corriger l'anomalie structurale d'un gène muté.

Dans le cas de la mucoviscidose, la thérapie génique consiste à modifier le matériel génétique des cellules épithéliales respiratoires des patients atteints. On introduit dans les noyaux de ces cellules une copie du gène CFTR sauvage (gène sain) grâce à un vecteur qui peut-être un adénovirus. Le but étant de corriger, par l'introduction du gène normal dans des cellules malades, un certain nombre de dysfonctionnements cellulaires liés à la mucoviscidose.

Les résultats sont encourageants mais pour le moment encore insuffisants. L'efficacité thérapeutique n'est pas encore prouvée; on en est à mesurer la tolérance et les effets biologiques.

Pour en savoir plus

Pour en savoir plus : Bibliographie, associations...

Dictionnaire

Dictionnaire de Médecine Flammarion / sous la direction de Serge Kernbaum, préface de Jean-Pierre Grünfeld.- Paris : Flammarion, 1998.-1030p.- (collection Médecine-Sciences).- ISBN 2-257-16399-0

Cours en ligne

La mucoviscidose
Epidémiologie - Physiopathologie, Sémiologie clinique, Diagnostic positif - Diagnostic anténatal, Evolution et pronostic, traitement.
Par M.Roussey de l'Institut Mère-Enfant, annexe pédiatrique, Hopital sud, Rennes. Mis à jour le 24 mars 1999.

Presse

Mucoviscidose
Où en est sa prise en charge ? mucoviscidose et stérilité, physiopathologie : des données encore incomplètes, les tests de la mucoviscidose, le gène de la mucoviscidose, thérapie génique : état des lieux, politique de santé.
Dossier réalisé par le Dr Nathalie Mercier.
Le Généraliste, N° 1989, vendredi 3 décembre 1999, p 16 à 25.

Le Quotidien du médecin
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Mucoviscidose : Traiter précocement l'inflammation et l'infection
Deux traitements thérapeutiques dans la mucoviscidose "font l'objet de consensus au sein de la communauté scientifique" : les antibiotiques contre Pseudomonas et les anti-inflammatoires avec le rôle important des corticoïdes. Par le Dr Annie Dumonceau.
Le Quotidien du médecin (Congrès hebdo) N° 6584 du 05-Nov-1999, page 10

Mucoviscidose : Le rôle crucial de la CFTR
Les dernières découvertes concernant la physiopathologie de la maladie.Par le Dr Annie Dumonceau.
Le Quotidien du médecin (Congrès hebdo) N° 6584 du 05-Nov-1999, page 10

Les Associations

Association Française de Lutte contre la Mucoviscidose
Présentation et actions de l'AFLM avec les évènements de l'année, des dossiers, l'agenda, la vie associative.
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SOS Mucoviscidose
Actions et objectifs de l'association, la maladie, fonctionnement, partenaires, solidarité.

Mucoviscidose:ABCF proteines
Présentation de l'association, la recherche, perspectives, résumé clinique sur la maladie.

Association belge de lutte contre la mucoviscidose
Qu'est-ce que la mucoviscidose, vivre avec la mucoviscidose, guérit-on la mucoviscidose, les interventions financières, glossaire.
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