Génome et thérapie génique

Introduction

L'exploration du génome humain a évolué depuis quelques années, sa connaissance a permis de découvrir les procédés donnant naissance aux maladies. Ce savoir génétique contribue à la conception et à la formation dune nouvelle génération de médicaments qui permettra de traiter la maladie à sa base. Lidentification d‘un gène définit la cause du problème donc ce ne seront plus les conséquences de la maladie qui seront traitées mais ses causes.

Définitions
La thérapie génique constitue un autre mode de traitement d'un trouble génétique par lequel on insère ou intègre de nouveaux gènes dans les cellules humaines.
Ce gène est destiné à pallier les défauts du gène atteint, dans le cas des maladies génétiques, ou bien à agir d'une autre façon, par exemple en aidant le système immunitaire à éliminer des cancers.
Dans tous les cas, on cherche à agir sur le génome pour faire produire à l'organisme une protéine d'intérêt thérapeutique : c'est pourquoi l'on parle aussi "d'ADN-médicament".

Méthodes de thérapie génique
Le gène thérapeutique peut être introduit selon deux voies :
- dans des cellules qui ont été extraites de l'organisme pour être traitées, avant d'être réimplantées (c'est la thérapie génique ex vivo),
- ou bien directement dans des cellules de l'organisme, en administrant le gène au patient (c'est la thérapie génique in vivo).
Environ 80% des essais sont des thérapies géniques ex vivo, qui concernent des cellules que l'on peut facilement prélever puis mettre en culture : cellules souches de la moelle osseuse, de la peau, du foie ou des muscles, ou cellules cancéreuses qui, une fois traitées ex vivo, sont irradiées avant d'être réimplantées.

Les obstacles à la réalisation de la thérapie génique
il faut :
- connaître le gène et sa séquence et savoir le cloner
- réussir à obtenir une expression stable, ce qui implique un ciblage cellulaire efficace. Pour cela, il faut que les cellules cibles soient accessibles
- mettre au point un vecteur permettant de transférer le gène normal dans la cellule et l'y maintenir
- la réponse immunitaire peut constituer un obstacle car l'apparition de protéines exogènes (en particulier les protéines virales produites par le vecteur) peut entraîner une immunisation et rendre le traitement inefficace
- la régulation physiologique du gène est difficile à reproduire pour les gènes des tissus spécifiques dont l'expression est régulée dans le temps.
- s'assurer qu'il n'y a pas d'effets secondaires nocifs causés par cette procédure.

Vecteurs
Pour introduire le "gène thérapeutique" dans la cellule malade, un vecteur est nécessaire. Le plus souvent, ces vecteurs sont des virus rendus inoffensifs : rétrovirus ou adénovirus. Ils ont été manipulés de façon à leur greffer le gène correcteur et lorsqu'ils infectent leurs cellules-cibles, ils leur fournissent du même coup ce gène correcteur.
Cependant, avant que ces virus puissent être proposés en clinique humaine, les chercheurs doivent sassurer de leur biosécurité et maîtriser déventuels effets indésirables.

Conclusion
La thérapie génique, aussi séduisante soit-elle dans son concept, n'en est qu'à ses premiers essais.
Cette stratégie soulève de nombreux espoirs, mais elle est loin d'être utilisée en routine et doit encore faire l'objet, compte-tenu des difficultés à résoudre, de travaux approfondis de recherche et de développement.

L'actualité

L'homme à livre ouvert
Le consortium public international Projet du génome humain (HGP) et la société privée américaine Celera genomics ont présenté une ébauche quasi complète de la carte génétique de l'homme. Cette publication mondiale marque une étape décisive dans l'odyssée du décryptage du génome humain, "le grand livre de la vie" qui ouvre d'immenses perspectives médicales et des abîmes de réflexion éthiques.
Article très complet de Libération - mercredi 28 juin 2000.

Le génome ouvre des espoirs de guérison
France Soir du mardi 27 juin 2000, p. 8
Les grands espoirs de la thérapie génique
Le Figaro du mardi 27 juin 2000, p. 16
Le séquençage du génome n'est qu'une première étape : il reste à déchiffrer la signification de cet alignement de caractères. Néanmoins, c'est un grand pas pour la médecine avec l'avènement des tests génétiques et la mise au point de thérapies géniques.

Thérapie génique - Le doute américain
Après des décès de cobayes humains, les chercheurs d'outre-Atlantique sont dans le collimateur du Congrès et de l'opinion publique. Mais les succès français leur rendent espoir.
Par Philippe Coste - L'Express du 18 mai 2000.

Premier succès dune thérapie génique
Deux enfants nés sans défenses contre les maladies et obligés de vivre dans des bulles stériles ont été guéris grâce à une thérapie génique. Un premier succès pour ces traitements jusquici peu concluants. 28 avril 2000. Voir le document

Thérapie génique: premier bilan
Début des années 90, la thérapie génique, de par son principe, apparaissait comme la solution miracle pour soigner de nombreuses maladies. Aujourd'hui, 363 essais cliniques sont menés dans le monde.
Science actualités - avril 1999.

Les dépêches de Caducée.net

- Thérapie génique et cancer : des conclusions encourageantes présentées lors d'un congrès aux USA - 23/05/2000
- Remplacer les cellules ciliées de l'oreille interne par la thérapie génique - 17/05/2000
- Diabète et thérapie génique : vers la production d'insuline par les cellules hépatiques - 02/05/2000
La thérapie génique se montre capable de pleinement corriger un grave déficit immunitaire héréditaire de lenfant -28/04/2000
- Premier succès de thérapie génique : leffet bénéfique sera-t-il temporaire ou définitif ? - 28/04/2000
- On dénombre plus de 400 essais cliniques de thérapie génique dans le monde aujourdhui - 28/04/2000
- Traitement de l'hémophilie par thérapie génique: les essais cliniques de phase I encourageants - 07/03/2000
- Sida : empêcher la multiplication du virus par thérapie génique anti-tat - 21/02/2000
- La thérapie génique pourrait aider au traitement des maladies hépatiques - 21/02/2000
- Thérapie génique : et maintenant la sécrétion protéique sur commande - 03/02/2000
- La thérapie génique sattaque à lalbinisme - 01/01/2000
- Des Français ont réalisé un essai de thérapie génique chez des bébés - 28/12/1999
- Etats-Unis : vers une surveillance plus étroite des essais de thérapie génique - 14/12/1999
- Vive polémique autour de la mort dun adolescent traité par thérapie génique - 10/12/1999
- Thérapie génique ex vivo pour contrer les risques déchec après pontage - 01/11/1999
- Cancer de la prostate : les résultats immunologiques encourageants du premier essai de thérapie génique - 22/10/1999
- Thérapie génique : la FDA interrompt deux essais cliniques après la mort dun patient - 13/10/1999

Articles généraux

A propos de la Thérapie Génique - Contexte scientifique
La thérapie génique est une nouvelle approche de traitement ou de prévention des maladies qui utilise les gènes comme médicaments. Elle consiste à transférer des gènes dans les cellules des patients afin de produire des protéines thérapeutiques spécifiques nécessaires pour combattre ou corriger les maladies visées.
Mécanisme simplifié d'une thérapie génique, Thérapie Génique et Génomique, Importance de la technologie des vecteurs.

Thérapie génique
Méthodes du transfert de gène, Thérapie génique cancérologique : approches actuelles, oligonucléotides anti-sens, anti-gènes, ribozymes. Par R. Lévy
Document Medespace. Source : Cancers : évaluation, traitement et surveillance - 1999

Thérapie génique : du fondamental à la clinique
Un atelier consacré à la thérapie génique, organisé conjointement par le département des Sciences de la Vie du CNRS et les Hospices civils de Lyon, nous permet de faire ici le point sur les avancées, les attentes et le long chemin qu'il reste à parcourir avant que la thérapie génique entre dans le quotidien des malades. CNRS - 1997.

Les enjeux médicaux liés aux progrès de la génétique
Les retombées liées aux progrès de la génétique dans divers grands domaines thérapeutiques : les cancers, la mucoviscidose, les déficits immunitaires combinés sévères, les maladies cardiovasculaires, les maladies neuromusculaires, les handicaps génétiques de l'enfant, les déficits sensoriels héréditaires et les maladies neurodégénératives. Site de la Fondation pour la recherche médicale.

Génomique et génétique
Historique de la génétique - Les thèmes de recherche en génétique - Questions d'éthique sur la génétique - Le Service de Génomique Fonctionnelle - Concept des puces à ADN - La plate-forme transcriptome du SGF - Accès à la plate-forme. Sur le site du Génopole d'Evry, premier campus français totalement dédié à la génétique, à la génomique et aux biotechnologies.
Dans la rubrique: comprendre la génomique
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Qu'est-ce que la thérapie génique?
Fiches récapitulatives. Aperçu de la thérapie génique, exemple du traitement d'une tumeur cérébrale à l'aide de la thérapie génique. Sur le site du Centre Scientifique de Biotechnologie du Canada.

Organismes et institutions

Généthon - Centre de Recherche sur le Génome Humain
A lorigine de Généthon, il y a la volonté dune association de malades, lAFM, de comprendre et de guérir des maladies génétiques rares, réputées incurables.
Beaucoup d'informations intéressantes. Projets, données publiques, informations, sites d'intérêt...
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Génopoétic - Société de thérapie génique
Société d'étude et de recherche spécialisée en thérapie génique créée en 1993 par les Professeur David Klatzmann et Jean-Loup Salzmann grâce au soutien de lUniversité Pierre et Marie Curie dans le but de valoriser les brevets détenus par cette Université en copropriété avec le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et lAssistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP).

Transgène
Transgène est une société de biotechnologie intégrée qui conçoit et développe des technologies et des produits de thérapie génique pour le traitement de maladies acquises ou héréditaires.
Produits en développement, technologie, publication, communiqué de presse...
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Orphanet
Base de données sur les maladies rares et sur les médicaments orphelins.
Liste des maladies, forum de discussion, information sur le projet Orphanet, médicaments orphelins.

Le Centre National de Génotypage (CNG)
Le CNG a pour objectif le développement et l'application du génotypage et des technologies génomiques liées à cette activité, notamment pour l'identification de gènes morbides impliqués dans les maladies héréditaires.
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Génoscope - Centre National de Séquençage (CNS)
Le Genoscope a pour missions de produire de grands volumes de données de séquence de grande qualité concernant des génomes de diverses origines (microbes, plantes, animaux, humain) présentant un intérêt scientifique, médical ou économique.
Actualités, communiqués de presse, projets, outils, banques de séquences.
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Le DEAMBULUM - Série de liens
Exploration thématique des BIO-NETosphères : Biologie moléculaire - BioInformatique - Médecine - Biologie De la Biomolécule à la Biosphère, Séquences (nucléiques, protéiques, immunologiques), génomes et organismes (génome humain), collection de cultures, données bibliographiques...

Rédacteur :
Juin 2000

Publications

Publications

Thérapie génique de l'infection par le VIH
Cette revue décrit les principales stratégies de thérapie génique pour le traitement de l'infection par le VIH.
F.M. Lemoine, D. Klatzmann, S. Herson - 1999

La thérapie génique des maladies du foie en 1998
Cadres nosologiques, La thérapie génique des hépatopathies héréditaires -Les rétrovirus -Les adénovirus -Les nouveaux virus recombinants, La thérapie génique des cancers.
Par Nicolas Ferry, Laboratoire de Thérapie génique, CHU Hôtel Dieu Nantes.
Publié par Médecine et Chirurgie Digestive 1999.

Oncologie Moléculaire et Thérapie Génique Humaine
Lobjectif in fine de nos travaux est de mettre en place une thérapie génique humaine de ces cancers via des modèles expérimentaux in vitro et in vivo chez lanimal.
INSERM CRI 9502 - nov 1998.
Voir le document

Des virus synthétiques comme vecteurs de transfert de gènes
Les vecteurs synthétiques : imitation de la vie ou recherche de solutions meilleures ? Compaction de lADN, atteindre la cellule cible et y pénétrer, échapper à la dégradation intracellulaire, parvenir jusquau noyau cellulaire, et après? Par Antoine Kichler & Olivier Danos.

Le rapport scientifique 1997-1998
Transfert de gènes et cellules hématopoïétiques souches - Thérapie génique et Cancer = modèles expérimentaux, cibles cellulaires et nouveaux vecteurs - Amélioration du transfert de gènes pour vecteurs rétroviraux et conception de nouveaux outils.
Publications issues du site du Centre de Thérapie Génique de Marseille.

Thérapie génique d'un modèle de glioblastome chez le rat à l'aide d'adénovirus porteurs du gène HSVtk
Les effets de la thérapie génique à l'aide d'adénovirus ont été évalués in vitro dans un modèle de tumeur cérébrale obtenu par injection de cellules de gliosarcome 9L dans le noyau caudé de cerveaux de rats.
Article de 1997.

Ethique et thérapie génique

Ethique et thérapie génique

Thérapie génique: Quelle responsabilité? Quelle éthique?
Le génie génétique ouvre des possibilités d'intervention non seulement dans le domaine de la pathologie et de la thérapeutique, mais aussi, au delà, dans celui des processus de la vie humaine en elle même. En ce sens il est présenté à la fois comme prometteur par les uns et inquiétant par les autres. A propos de cette pratique, chacun charge son propos de ses croyances, de ses intérêts, rejoignant en celà le débat collectif avec ses craintes légitimes et ses fantasmes.
Par le Dr Grégoire Moutel, Laboratoire d'éthique médicale Necker - 1999.
Cliquez sur "consultation thématique", puis "génétique et application" et "thérapie génique".

Déclaration Universelle sur le génome humain et les droits de l'homme
La dignité humaine et génome humain, droits des personnes concernées, recherches sur le génome humain, condition d'exercice de l'activité scientifique, solidarité et coopération internationale... 11 novembre 1997.
Voir le document

Vers une déclaration sur le génome humain
L'UNESCO, conformément à son Acte constitutif, a engagé depuis longtemps une action normative, dans ses domaines de compétence, destinée en particulier au maintien, à l'avancement et à la diffusion du savoir, dans le respect des droits de la personne humaine et de ses libertés fondamentales. Voir le document

Le possible et l'acceptable - La science face à l'éthique
La bioéthique, Génome humain et médecine, Les créations de la nature sont-elles brevetables ? A qui les gènes appartiennent-ils ? Confidentialité ou transparence ? Le clonage Les organismes génétiquement modifiés.

Génétique et Liberté
Cette association entend promouvoir linstitution dun cadre juridique cohérent, à léchelle nationale et internationale, qui fixe des limites précises au champ expérimental de la génétique et aux pouvoirs sans précédents quelle confère dores et déjà à lhomme sur lui-même.