Des agrégats protéiques à l’origine de maladies neurodégénératives

La formation de dépôts protéiques sous forme d’agrégats est une des caractéristiques des maladies neurodégénératives. Cependant, on de savait si ces dépôts étaient une cause ou une conséquence de la maladie. De nouveaux travaux tendent à démonter que l’agrégation de protéines spécifiques est un événement suffisant pour causer une maladie neurodégénérative.

La formation d’agrégats protéiques dans ou autour des neurones est une des caractéristiques des démences. C’est par exemple le cas des dépôts bêta-amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer ou encore le cas de l’agrégation des protéines prion dans des encéphalopathies spongiformes. Dans les cas familiaux ou sporadiques de maladie de Parkinson, on retrouve dans les neurones des structures nommées corps de Lewy qui sont constitués par l’accumulation d’alpha-synucleine.

La signification de ces structures protéiques n’est pas totalement éclaircie. En effet, il reste très difficile de savoir si elles sont à l’origine de ces maladies neurologiques ou si elles n’en sont qu’une manifestation, un marqueur.

Des travaux publiés par Davis et al. dans le Lancet du 29 juin suggèrent que ces structures protéiques ou leurs conséquences sont à l’origine de ces maladies.

Ces investigateurs ont étudié cinq familles avec des encéphalopathies familiales de présentation clinique différente mais tous les cas étaient caractérisés par la présence de corps de Collins. Ces corps de Collins sont des corps d’inclusions formés par l’agrégation de neuroserpine à l’intérieur du réticulum endoplasmique des neurones.

Il s’agissait donc d’examiner les patients de façon à savoir si les dépôts de neuroserpine étaient à l’origine de la maladie.

Le séquençage du gène de la neuroserpine (SERPINI1) chez les patients a révélé qu’ils étaient tous hétérozygotes pour une mutation faux sens. Différentes mutations de ce type ont été identifiées et la substitution d’un acide aminé dans la séquence protéique modifiait la stabilité de la structure de la neuroserpine.

La mutation la moins déstabilisante d’après les calculs de prédiction de structure a été retrouvée pour un cas de démence après 45 ans, caractérisé par la présence d’agrégats de neuroserpine dans quelques neurones seulement.

Par contre, la mutation la plus déstabilisante selon la prédiction de structure correspondait à un cas d’épilepsie myoclonique progressive à l’âge de 13 ans. L’autopsie a révélé la présence de nombreux corps d’inclusion dans quasiment tous les neurones, ajoutent les chercheurs.

Selon eux, « la conclusion générale des cas présentés ici, en plus des autres indications, est que la maladie neurodégénérative est directement liée à l’agrégation de protéine dans les neurones ». En d’autres termes, l’agrégation intraneuronale de protéine est, en elle-même, ou au travers de ces conséquences, une cause suffisante de maladie neurodégénérative, concluent ces chercheurs.

Ces résultats sont donc en accord avec le concept de maladies conformationnelles ou maladies de conformation. La sévérité des mutations en terme d’impact sur la conformation de la protéine mise en jeu peut moduler la sévérité de la maladie et sa présentation.

Source : Lancet 2002 ;359 :2242-7

SR