BACE1, une cible thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer

BACE1 est une protéase impliquée dans la formation des peptides β-amyloïdes (Aβ) dont les dépôts forment dans le cerveau les plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Deux équipes de recherche viennent de montrer que les souris dépourvues de cet enzyme sont incapables de produire le peptide Aβ. De plus, l'absence de cet enzyme ne semble pas modifier la biologie des souris. BACE1 constitue à ce titre une cible potentielle de choix dans la maladie d'Alzheimer.

Les peptides Aβ sont générés à partir d'une protéine nommée APP (amyloid precursor protein). La formation des peptides Aβ implique deux protéases : une γ-protéase et une β-protéase.

Deux publications dans la revue Nature Neuroscience de mars montrent que la protéase BACE1 est la principale β-protéase responsable de la formation de Aβ in vivo.

Dans un premier article, Luo et al ont utilisé des souris dont les deux copies du gène BACE1 sont inactivées. Les chercheurs n'ont pas pu mettre en évidence une quantité appréciable de peptide Aβ chez ces souris, même lorsqu'elles avaient été croisées avec d'autres souris qui surexpriment APP, le précurseur de Aβ.

Des résultats similaires ont été rapportés par Cai et al qui ont étudié BACE1 sur des neurones en culture.

Un résultat essentiel du travail de Luo et al concerne la viabilité des souris dépourvues de BACE1. En effet, elles ne présentent aucun trouble physiologique, anatomique ou comportemental.

L'ensemble de ces données laisse à penser que des inhibiteurs de BACE1 pourraient limiter la formation des dépôts de peptide Aβ dans le cerveau sans entrainer d'effet indésirable important. "Bien entendu, la réponse à cette question nécessitera le test d'inhibiteurs de BACE1 lors d'essais cliniques chez l'homme", ont souligné Luo et al.

Source : Nat Neurosci 2001;4(3):231-32,233-34.