Le thalidomide est efficace dans le myélome multiple avancé

Le thalidomide a une activité antitumorale substantielle dans le myélome multiple avancé, notamment chez les patients qui rechutent après des cycles répétés de chimiothérapie à fortes doses, révèle une étude publiée dans le New England Journal of Medicine.

Cet agent immunomodulateur (induction d’interféron gamma et d’interleukine 2), qui possède également une action inhibitrice sur l’angiogénèse (effet inhibiteur sur l’endothelial growth factor et le basic fibroblast growth factor 2), a été évalué chez 84 patients avec myélome réfractaire antérieurement traités et dont 76 avec eu une rechute après une chimiothérapie intensive.

L’équipe de David Siegel de l’Université d’Arkansas de Little Rock, en association à celle de John Crowley du Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle, a mené cette étude de phase II après avoir observé une rémission quasi-complète dans les trois mois suivant la mise en route un traitement compassionnel par thalidomide chez un patient présentant une masse tumorale très importante. Ces investigateurs avaient eux-mêmes été enclins à utiliser le thalidomide suite à une publication remontant à 1965.

Ces patients ont reçu par voie orale du thalidomide en monothérapie pendant une durée médiane de 80 jours (entre 2 et 465). La posologie quotidienne a été de 200 mg, augmentée de 200 mg toutes les deux semaines, jusqu’à atteindre 800 mg par jour.

La réponse était évaluée sur la base de la réduction de la protéine myélomateuse plasmatique ou de la protéine de Bence Jones dans les urines pendant au moins six semaines.

Les taux plasmatiques ou urinaires de la paraprotéine ont été réduits d’au moins 90 % chez huit patients (deux ont eu une rémision complète), d’au moins 75 % chez six patients, d’au moins 50 % chez sept patients et d’au moins 25 % chez six patients, pour un taux total de réponse de 32 %.

Des réductions des taux de paraprotéine ont été enregistrées dans les deux mois chez 78 % des patients répondeurs. Elles ont été associés à une diminution du nombre de plasmocytes médullaires et à une augmentation du taux d’hémoglobine.

Les chercheurs soulignent que la densité de la microvascularisation de la moelle osseuse n’a pas été modifiée de façon significative chez les patients répondeurs, ce qui tend à montrer que l’inhibition de l’angiogénèse se semble pas être le seul mécanisme d’action du thalidomide.

Au moins un tiers des patients ont présenté une constipation légère à modérée, de la faiblesse ou de la fatigue, ou une somnolence. Les effets secondaires plus sévères, de grade 3 ou 4, ont été rares, survenant chez moins de 10% des patients. A des doses supérieures à 200 mg, quasiment tous les patients ont eu des effets indésirables de grade 1 ou 2.

Les effets hématologiques ont été rares : moins de 5 % des patients ont eu une leucopénie de grade 1 ou 2 quelle que soit la dose, une thrombocytopénie ou une anémie de garde 3 ou 4 a été observée chez seulement trois patients.

Le suivi des patients a montré que 36 patients sont décédés dont 30 qui n’ont pas répondu au traitement (progression de la maladie ou complications des traitements de secours ultérieurs) et 6 autres malades répondeurs qui ont rechuté.

Après 12 mois de suivi, les courbes moyennes sans événement et la survie globale de tous les patients étaient respectivement de 22 ± 5 % et de 58 ± 5 %. Au total, 10 % des patients ont eu une rémission complète ou quasi-complète. De plus, 32 % des malades ont eu une réduction des taux sériques ou urinaires de la paraprotéine d’au moins 25 %.

" Il est nécessaire de mener de plus grandes études sur le thalidomide, ses analogues, et d’autres inhibiteurs de l’angiogénèse chez des patients atteints de myélome et d’autres cancers " , concluent les auteurs qui précisent qu’ils évaluent actuellement le thalidomide en association avec la chimiothérapie auprès de patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués.

Un mécanisme d’action incertain

Il reste que le mécanisme d’action du thalidomide dans le myélome est inconnu. Parmi les possibilités, indiquent Noopur Raje et Kenneth Anderson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston) dans un éditorial accompagnant l’article, on peut noter que le thalidomide peut directement inhiber la croissance et la survie des cellules myélomateuses, des cellules du stroma médullaire, ou les deux.

De plus, les lésions dans l’ADN générés par un stress oxydatif médié par les radicaux libres, à l’origine de l’effet tératogène du thalidomide, pourraient être impliquées dans son action antitumorale. Enfin, ce produit module le profil d’expression de molécules d’adhésion. Or l’adhésion des cellules myélomateuses au stroma médullaire déclenche la sécrétion de cytokines qui stimulent la croissance et la survie des cellules tumorales, et induisent une résistance aux drogues.

Source : N Engl J Med 1999; 341: 1565-71 et 1606-08.